编者按：现实生活中，跌倒/坠落、交通意外、钝/锐器伤等各种意外情况并不罕见。在经典的新型口服抗凝药物（NOAC）RCT研究中，长期口服抗凝治疗期间，患者发生意外的情况同样不容忽视。一旦发生意外，通常需要紧急逆转抗凝作用。第22届中国南方国际心血管病学术会议（SCC）上，中国医学科学院阜外医院的郑黎晖教授就如何监测和逆转直接口服抗凝药做了专题解析，概述了抗凝药物使用期间的出血及意外情况，对不同逆转剂进行了对比，并解析了抗凝药物使用期间发生出血及手术操作的策略。

 

 

    在经典NOAC的RCT研究中，长期口服抗凝治疗期间，患者发生出血及意外事件的情况不容忽视。例如，ARISTOTLE研究中，多达753例患者在过去一年中有跌倒病史；ENGAGE AF-TIMI 48研究中有900例患者处于跌倒风险增加的状态；RE-LY研究中353例患者需要紧急手术和操作。此外，在四大NOAC经典试验中，尽管出血事件发生率和华法林相比有所降低，但仍有患者发生大出血事件（图1）。

 

 

图1

 

    虽然NOAC是卒中预防领域的重大进步，但仍有多达一半的心房颤动（房颤）患者未接受抗凝药物治疗。究其原因主要是，与疗效相比，出血风险以及拮抗药物的缺乏对医生有着重大的影响，形成了应用壁垒。在没有特异性逆转剂时，手术/操作通常无法及时进行，且常规逆转剂逆转效果不佳，甚至可能会增加栓塞风险。NOAC特异性逆转剂的成功研发，增强了临床医生与患者对这类新药的应用信心，有助于提高非瓣膜性房颤患者接受卒中预防治疗的比例，标志着抗凝治疗进入了一个新阶段。

 

    不同逆转剂的对比

 

    特异性逆转剂可快速、有效、持续逆转抗凝作用，很大程度上完善了患者抗凝治疗管理的路径，为医生及患者提供了安全性保障。目前上市的NOACs特异性逆转剂包括依达赛珠单抗和Andexxa（Andexanet alfa），两者的主要区别见下图。

 

 

    具体来说，依达赛珠单抗是达比加群的特异性逆转剂，可与游离的或已结合凝血酶的达比加群结合，阻碍其与凝血酶结合，逆转其抗凝作用；无促凝作用，亲和力高，快速起效，可快速重启抗凝。在需要快速逆转达比加群的抗凝效应（如急诊外科手术或紧急操作以及出现危及生命或无法控制的出血时）可选择应用依达赛珠单抗。该药使用简便，仅需两次静脉滴注或注射即可。RE-VERSE AD研究显示，依达赛珠单抗可在数分钟内完全逆转达比加群的抗凝作用，且持续时间长达24小时，可使93.4%的患者实现正常止血。

 

    Andexanet alfa是所有FXa直接抑制剂、LMWHs和磺达肝癸钠的逆转剂，可逆转阿哌沙班及利伐沙班的抗凝作用，但在静脉给药之前，需要通过单次快速静脉推注和持续输注来重建剂量。

 

    此外，目前还有一种NOAC的“万能逆转剂”Ciraparantag正在研发中，有望成为NOAC的特异性逆转剂。其主要通过非共价氢键与普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠及所有NOAC结合，无促凝作用，不会与人体血浆中的任何凝血因子或清蛋白结合，未发现明显的药物间相互作用。

 

    ★ 对于不伴出血的疑似药物过量或凝血试验提示有出血风险者，鉴于NOAC的血浆半衰期短，对于大多数不伴活动性出血的情况均可采用“观察”策略。在近期急性摄入过量时（尤其是2小时内），使用任意NOAC的患者可考虑使用活性炭以降低肠道的吸收。若认为有必要采取更积极的措施使血浆水平正常化或预计不能快速使血浆水平正常化（如严重肾功能不全），可考虑采用包括使用特异性逆转剂在内的措施。一般只有在一些特殊情况下，才考虑在血药浓度清除等待期间采取非特异性止血支持策略，但一定要仔细权衡，平衡凝血正常与可能的强烈促血栓形成效应之间的获益。

 

    ★ 对于需要择期手术或操作的患者，在手术或操作前应根据患者的出血风险决定是否中断DOACs的应用（图2）。

 

 

图2

 

    ★ 对于需要急诊外科手术/紧急操作者，临床医生应根据临床情况评估手术时间、手术出血风险，进而判断是否需要使用紧急逆转剂。服用达比加群者应立即停用，并确认最后一次的服用时间、肾功能及合并用药，结合凝血指标判断是否存在达比加群的抗凝作用。若手术不能延迟且患者凝血状态提示出血风险较高，需要逆转抗凝效应者，应给予依达赛珠单抗。若患者无法确定最后一剂达比加群的用药时间或时间紧急、不能等待凝血指标结果时，医生可根据手术/操作出血风险及术中操作情况综合判断是否给予依达赛珠单抗逆转抗凝效应。依达赛珠单抗的优点在于数分钟内快速、持续逆转达比加群的抗凝作用，使用后可立即开始手术操作。此外，应用依达赛珠单抗时不用限制其他止血药物的使用。若无法获取或使用依达赛珠单抗，可考虑给予aPCC或透析来消除达比加群。

 

    ★ 对于出血患者，一定要积极寻找出血病因，处理原发病。评估出血状况，对大出血者要给予生命支持和液体复苏；做好出血局部控制和止血。应用达比加群者，应立即停用达比加群，确认最后一次的服用时间、肾功能状态及合并用药，并结合凝血指标判断是否给予依达赛珠单抗逆转抗凝效应。

 

 

    依达赛珠单抗可用于逆转的病例类型见图3。病例系列报道显示，依达赛珠单抗可即刻逆转达比加群活性，改善颅内出血患者的功能结局，与临床研究结果一致。来自台湾的真实世界研究表明，在亚洲患者中，依达赛珠单抗逆转后静脉溶栓治疗是可行的。病例系列报道也显示，依达赛珠单抗显著逆转达比加群活性，rt-PA静脉溶栓后的功能结局改善。RE-VECTO监测项目评估了依达赛珠单抗在全球真实世界中的使用情况，结果发现，绝大多数患者入组前使用达比加群，且采用5g依达赛珠单抗作为逆转达比加群的常用剂量。处方应用依达赛珠单抗的原因基本与适应证相一致。

 

 

图3

 

    RE-VERSE AD研究中二次给予依达赛珠单抗的病例汇总显示，在少数患者中，依达赛珠单抗给药24小时内可再次在血浆中检测到未结合的达比加群，同时伴有凝血功能相关参数延长，这可能与外周组织中达比加群再分布有关。若患者再次发生临床相关出血伴凝血功能指标升高或需要第2次急诊手术/紧急操作并伴凝血指标升高，可考虑额外追加5g依达赛珠单抗。

 

    在肾功能不全志愿者中开展的研究发现，依达赛珠单抗同样能够立即、彻底、持续逆转达比加群的抗凝活性。依达赛珠单抗逆转达比加群的作用不受肾功能的影响。

 

    另外，对于消融术中出现心包积液，经常规处理和常规逆转剂干预未能明显止血的患者，采用依达赛珠单抗2.5 g静脉推注，间隔十分钟后再次静脉推注2.5g，可显著减少创面渗血，3天即可重新启动抗凝治疗，随访二月未见栓塞事件发生。

 

 

    接受抗凝治疗的房颤患者可能发生意外情况需要紧急逆转抗凝作用，在没有特异性逆转剂时，手术/操作通常无法及时进行，且常规逆转剂逆转效果不佳以及与栓塞风险增加相关，特异性逆转剂可快速、有效、持续逆转抗凝作用，在很大程度上完善了患者抗凝治疗管理的路径，为医生及患者提供了安全性保障。

 

    专家简介

 

 

    郑黎晖，医学博士，副教授，硕士研究生导师，北京阜外医院副主任医师。目前主要从事心律失常疾病的机制和临床研究，能独立进行房颤、室上速、室早、室速等心律失常及血管迷走性晕厥的导管消融治疗，以房颤射频消融术为专业特长，目前年手术量在500例以上，手术量在全国位居女医师前列。在国际上率先创立了导管消融治疗血管迷走性晕厥的关键技术，治疗预防晕厥成功率>85%，达到国际领先水平，并获得本领域广泛认可。多年来一直致力于心律失常的机制及临床研究，积极推动心律失常疾病诊疗新技术的推广，先后主持过国家自然科学基金及首都发展基金推广项目等多项科研项目，作为科研骨干参与科技部“十三五”重大项目，参与十二五、十一五及首都临床特色重大项目等多项科研项目。在心律失常领域中，取得了系列的研究成果，以第一作者发表SCI论文及核心期刊论文30余篇。