编者按：β受体阻滞剂是国内外指南推荐慢性稳定性心绞痛患者的基础用药，然而这类药物异质性较大，不同β受体阻滞剂之间冠心病获益是否存在差异？今年，Pharmacol Res杂志发表了一项基于英国临床事件研究数据库（CPRD）的大规模真实世界研究，结果显示与其他β受体阻滞剂或非β受体阻滞剂单药治疗相比，高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔可为心绞痛患者带来长达14年的心血管和生存获益[1]！而去年，该研究团队还发现，与其他β受体阻滞剂或非β受体阻滞剂单药治疗相比，比索洛尔可为高血压患者带来长达15年的生存获益[2]！《国际循环》现摘译研究重点，并对研究结果进行解析。

 

 

　　真实世界中，不同β受体阻滞剂对心绞痛长期预后影响一样吗？

 

　　在慢性稳定性冠心病的治疗中，β受体阻滞剂被欧美等国际指南推荐为心绞痛的首选药物。考虑到这类药物的异质性，其在β1受体选择性、内在拟交感活性和药代动力学等方面均可能存在较大差异，但尚缺乏不同β受体阻滞剂之间的头对头比较研究。此外，目前β受体阻滞剂治疗心绞痛的证据主要来自临床试验，这类药物对心绞痛患者长期预后影响的真实世界证据较少。

 

　　比索洛尔为高选择性β1受体阻滞剂，既往研究显示其治疗心绞痛的疗效优于钙通道阻滞剂和硝酸酯类。这项真实世界研究旨在比较使用比索洛尔、其他β受体阻滞剂以及非β受体阻滞剂进行单药治疗的心绞痛患者的长期预后情况。

 

　　

　　基于英国CPRD数据库、随访长达14年的大规模研究

 

　　英国CRPD数据库是一个由全科医生所提供的基层医疗数据库，涵盖全英国约8.5%人口。本研究共纳入2000~2014年CPRD中首诊为心绞痛的7067例患者，并按患者在初次诊断后6个月内的药物治疗情况分为3组：比索洛尔组（n=987）、其他β受体阻滞剂组（n=1348）和非β受体阻滞剂组（n=5272）。主要终点为总死亡率，次要终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、非致死性心律失常、栓塞事件和心绞痛发作。随访时间3.4~13.9年，中位9.4年。

 

　　

 

　　1、总生存率：比索洛尔治疗后长期死亡风险显著降低

 

　　在所有评估的时间点，比索洛尔均较其他β受体阻滞剂和非β受体阻滞剂显著降低死亡风险（图1）；

 

　　在总随访期间（≤14年），与其他β受体阻滞剂相比，比索洛尔死亡风险降低55%（HR=0.45，95%CI：0.34~0.41）；与非β受体阻滞剂相比，比索洛尔死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI：0.38~0.66）（图1、2）。

 

图1. 比索洛尔对比其他β受体阻滞剂及非β受体阻滞剂的总死亡风险

 

图2. 14年死亡率的Kaplan-Meier生存曲线

 

　　2、次要终点：比索洛尔显著降低心血管事件风险

 

　　减少心绞痛复发：在总随访期间（≤14年），比索洛尔较其他β受体阻滞剂降低风险42%（HR=0.58，95%CI：0.50~0.68），较非β受体阻滞剂降低风险23%（HR=0.77，95%CI：0.68~0.88）；

 

　　降低心肌梗死风险：在<5年期间，比索洛尔较其他β受体阻滞剂降低风险55%（HR=0.45，95%CI：0.27~0.75）；在总随访期间（≤14年），比索洛尔较其他β受体阻滞剂降低风险66%（HR=0.34，95%CI：0.23~0.52）；

 

　　减少心律失常风险：在<5年期间，比索洛尔较其他β受体阻滞剂和非β受体阻滞剂分别降低风险40%（HR=0.60，95%CI：0.35~1.00）和39%（HR=0.61，95%CI：0.40~0.93）。

 

 

　　与其他单药治疗相比，应用比索洛尔治疗真实世界的新发心绞痛患者，可显著降低死亡风险，且降幅至少为50%；同时，比索洛尔还能显著减少心血管事件的发生。

 

 

　　1、β受体阻滞剂指南推荐再获印证

 

　　该研究是迄今为止规模最大、随访时间最长的评估比索洛尔对冠心病（心绞痛）患者死亡率和心血管结局影响的研究，提供来自真实世界的长期证据，再次印证了目前指南对β受体阻滞剂用于稳定性冠心病的一线推荐。既往RCT研究已经证实比索洛尔的有效性，例如TIBIS及其随访研究显示，比索洛尔显著降低冠心病患者缺血发作次数及持续时间，并降低缺血事件发生风险33%，显著提高无事件生存率，改善预后[3，4]。本研究则有力补充了真实世界的长期数据，使得比索洛尔治疗冠心病益处再获实锤！

 

　　2、比索洛尔脱颖而出：临床优势与β1高选和依从性良好有关

 

　　本研究结果支持，比索洛尔在降低死亡率和心血管事件风险方面更优于其他治疗。该优势从何而来？这个问题值得临床深入思索。一方面，β1受体是β受体阻滞剂发挥抑制交感兴奋、保护心血管作用的主要受体，目前国内上市的β受体阻滞剂中，比索洛尔对β1受体选择性最高，这无疑是其显著心血管获益的主要因素之一。

 

　　另一方面，β受体阻滞剂依从性差与冠心病不良预后相关。2017年发表的一项meta分析纳入10项研究、超过10万例冠心病患者，结果显示，良好的治疗依从性（包括β受体阻滞剂等）降低全因死亡风险44%，降低心血管死亡风险34%[5]。一项纳入15 767例冠心病患者的回顾性队列分析显示，不依从β受体阻滞剂治疗增加全因死亡1.5倍，增加心血管死亡1.53倍[6]。值得注意的是，本研究中比索洛尔治疗依从性最高（90.6%），其他β受体阻滞剂为85.9%，非β受体阻滞剂为63.2%；比索洛尔的中断治疗率也最低（12.9%），其他β受体阻滞剂和非β受体阻滞剂分别为19%和17.6%。该结果提示，比索洛尔的预后获益可能与其良好依从性有关，而β1受体高选带来的较少副作用、一日一次使用方便等因素都有助于提高其依从性。

 

　　3、β受体阻滞剂临床使用率有待提高

 

　　本研究显示，在英国真实初级保健机构的临床实践中，β受体阻滞剂在新诊断心绞痛患者中的使用率仅30%。中国医师协会发起的中国慢性稳定性心绞痛药物治疗依从性调查显示，在我国二、三级医院中β受体阻滞剂使用率仅约60%。这与指南推荐仍有较大差距。2017年中国心血管病预防指南建议，β受体阻滞剂兼有抗缺血及改善预后的双重作用，若无禁忌证，冠心病患者均应长期应用β受体阻滞剂作为二级预防[7]。为确保发挥该类药物的生存和心血管获益，冠心病患者应长期、足量应用β受体阻滞剂，而良好的依从性和耐受性是提高临床使用率的重要前提。综上考虑，比索洛尔可作为冠心病患者的优选β受体阻滞剂。

 

　　4、比索洛尔可为高血压患者带来长达15年的生存获益

 

　　该研究团队去年发表的基于英国CPRD数据库中超过10万例高血压患者的研究[2]发现，β受体阻滞剂比索洛尔单一治疗可降低全因死亡率，且其效果可持续长达15年；此外，在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中风险方面，比索洛尔与其他β受体阻滞剂、非β受体阻滞剂并无明显差异。这为我们提供了β受体阻滞剂比索洛尔与其他抗高血压药物长期实践疗效的重要信息，更提醒我们应重新审视指南和循证证据与临床实践的差距。比索洛尔治疗高血压的效果和耐受性已在既往研究得以证实，而这项基于CPRD的真实世界研究结果无疑为其增添了长期获益方面的证据。

 

　　参考文献

　　1. Sabidó M， et al. Pharmacol Res. 2019; 139: 106-112.

　　2. Sabidó M， et al. Pharmacol Res. 2018; 130: 191-197.

　　3. von Arnim T. J Am Coll Cardio. 1995; 25(1): 231-238.

　　4. von Arnim T. J Am Coll Cardio. 1996; 28(1): 20-24.

　　5. Du L， et al. Eur J Prev Cardiol. 2017; 24(9): 962-970.

　　6. Ho PM， et al. Am Heart J. 2008; 155(4): 772-779.

　　7. 中华心血管病杂志. 2018; 46(1): 10-25.