编者按：心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常，其发病率随年龄而增加，房颤患者的病死率是无房颤者的两倍。房颤的发生机制尚不清楚，神经内分泌、炎症因素、急慢性血液动力学改变、代谢等多种因素都导致心房的组织学及电重构，从而促使房颤的发生及延续。一切引起房颤的病因应在房颤发生之前予以去除才能真正做到预防房颤。近年来，越来越多的临床研究关注于他汀类药物的多效性及其抗心律失常作用，这类药物能否有效预防房颤的发生呢？

他汀类药物对房颤有预防作用吗？
Is Statins Useful for the Prevention of Atrial Fibrillation?
窦丽阳 严晓伟 北京协和医院

    心房颤动（atrial fibrillation，AF 以下简称房颤）是临床常见的心律失常。房颤的人群发生率约为 0.4%～1%，且随年龄增高其发病率增加，在年龄大于80岁的老年人，其患病率高于8%。我国尚无房颤的流行病学资料，据第5次全国人口普查显示，15岁以上的人口为9.8亿，若按每年0.9%的发病率（美国ATRIA Study，2001）计算，我国房颤患者年发生率可达800多万。在心脏外科手术患者中，房颤也是常见的术后并发症，在冠状动脉旁路移植（CABG）术后其发生率接近30%，心瓣膜置换术后房颤发生率接近60%。房颤主要危害是增加血栓栓塞危险，房颤患者与非房颤者比较，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍。而且房颤使心排出量下降，长期房颤伴快速心室率可导致心动过速性心肌病。房颤的发生机制尚不清楚，神经内分泌、炎症因素、急慢性血液动力学改变、代谢等多种因素都导致心房重构，从而促使房颤的发生及延续。而大规模临床研究显示，一些药物如肾素-血管紧张素系统拮抗剂（血管紧张素转换酶抑制剂［ACEI］和血管紧张素II受体拮抗剂［ARB］）对阵发房颤的复发有明确的预防作用。他汀类药物是临床常用药物，除了降脂作用，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能等多种有益的作用，人们期望他汀类药物能够成为预防房颤的有力武器。他汀类药物对心房颤动有预防作用吗？他汀类药物预防房颤的研究现状如何？其可能的作用机制有哪些？

他汀类药物预防房颤的可能机制
    他汀类药物又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMA-CoA）还原酶抑制剂，通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面LDL-C受体的表达，可有效降低LDL-C，同时可以减少临床心血管事件的患病率和病死率。除降脂作用外，研究表明他汀类药物对内皮、心肌功能、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接的作用。

    他汀类药物可以抑制胆固醇合成过程中的类异戊二烯中间体合成，可逆地抑制结合该HMA-CoA还原酶的活性位点旁路，并阻断酶产物的转换，从而可以有效地抑制HMA-Co还原酶的中间产物L甲羟戊酸的合成，并可同时阻断合成胆固醇代谢过程中其他重要的类异戊二烯物，例如法尼焦磷酸等中间产物，这些中间产物在修饰后翻译蛋白质的脂质附着过程中起着重要作用，这些蛋白包括小GTP连接蛋白，例如RAS、RhoA或Rac1。这些Rho家族成员的主要作用是参与胆固醇相关的心血管作用，试验证据显示抑制Rho异戊磷酸化的过程可能是他汀类药物发挥抗炎、抗增殖、抑制氧化应激、改善内皮功能、改善凝血功能等调脂以外作用的关键（图1）。



改善内皮功能
    内皮功能损伤可能是房颤发生的原因之一，有研究表明左心室功能受损的患者通常伴有内皮介导的血管扩张病变。许多最近的研究表明，在无心功能不全及高血压病史的患者中，房颤的发生和内皮功能损伤程度相关。近期研究数据显示减少心内NOS表达和心房内NO生物利用度可直接与房颤的产生相关。有心功能不全模型中，他汀药物治疗可改善内皮功能，可能在缺血再灌注损伤的预防方面发挥特别作用。心房缺血是产生房颤的基本原因，而他汀改善eNOS表达和功能，从而改善心肌灌注及底物利用，降低房颤发生的风险。在临床研究中发现，例如使用他汀类药物治疗可在1天内显著改善冠状动脉内NO介导的内皮功能，此改善作用早于血清中胆固醇的下降。他汀类药物通过激活及上调内皮NO合成可以增加内皮NO产生。他汀类药物同样可以增加组织型纤溶酶原激活物并且抑制内皮素1的表达，对血管收缩及细胞分裂起到潜在的作用。他汀类药物通过抑制类异戊酸介导的激活作用可延长eNOS mRNA的半衰期，通过激活蛋白酶Akt，抑制calveolin，激活磷脂酰激酶3/蛋白激酶Akt（PI3K/Akt）。

抗炎作用
    基础实验和临床研究发现在房颤的发生机制中，炎症是影响房颤发生的重要因素，但其具体机制尚不完全清楚。研究发现在大鼠心脏内定向高表达TNF-α可以下调连接蛋白40并增加房性心律失常的发生率。炎性因子C反应蛋白（CRP）主要引起PAI-1活化表达，增加细胞内黏附分子的作用，减少eNOS表达，导致患者存在易栓顷向、炎症反应以及内皮功能不全。CRP主要是由促炎性的细胞因子IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6趋化诱导产生。在犬的无菌性心包炎模型中，房颤的发生与CRP的升高过程一致。因此，炎症可能是导致房颤持续性心电生理改变的原因。在患者中进行的研究表明，CRP水平的升高与房颤的发生率直接相关，而且持续性房颤患者的CRP水平较突发性房颤患者高；CRP水平较低的房颤患者，其电复率的成功性较高。这些证据均提示全身性及心内炎症均可升高房颤的发生率。他汀类药物可通过减少炎性细胞并抑制细胞黏附分子的作用而具有抗炎作用。包括通过上调内皮NO并抑制过氧化物释放从而影响炎性因子的生成；抑制由内皮细胞和单核巨噬细胞的MHC-II的表达，进而抑制MHC-II介导的T细胞功能活化；减少CD40的表达同时可以减少CD40 所介导的血管细胞的活化；减少T细胞分泌的TNF-α及干扰素γ的水平。 研究显示他汀类药物可以减少炎性因子的产生，如TNF-α、IL-1，IL-6。在无菌心包炎模型中，使用他汀类药物降低CRP水平，可以减少房内传导阻滞时间并且减少房颤持续时间，而且他汀类药物较对照组可以增加有效不应期间隔。总之，抗炎作用可能是他汀药物治疗及预防房颤的作用机制之一。

抗氧化作用
    在房颤的发生机制中，氧化应激损伤是其中之一。房颤患者表达调节肌细胞对氧化损伤收缩敏感性的肌纤维肌酸激酶减少，可能是心肌纤维细胞收缩功能异常的原因。左室心肌的氧化应激损伤是通过激活超氧化应激NADPH氧化酶介导，继而导致左室肥大。在动物体内研究，快速心房率可以增高房颤模型体内NADPH氧化酶活性，并且出现左心房内超氧化代谢产物增加。右心耳肌细胞内的NADPH氧化酶是心房内超氧化代谢的主要产物，且房颤患者体内NADPH相关氧化代谢较正常者水平增高。房颤患者体内左房内细胞内Rac1-GTP酶及超氧化应激产生NADPH氧化酶的表达水平较正常者表达增加。NADPH升高继而产生活性氧可以促进心房心内膜NO氧化应激降解，激活血栓形成反应并增加PAI-1及组织因子等易栓因子水平，产生心肌纤维化，改变离子通道功能。他汀类可以通过上调细胞内皮NO水平产生抗氧化应激的保护作用；通过减少异戊烯化以及Rac1向细胞膜转运下调Rac1－GTP激酶激活过程；同时抑制Rac1进而减少NADPH相关的氧化应激损伤所造成的心肌细胞的氧化损伤及减少心肌细胞肥大。

神经激素调节
    神经体液机制的参与可能会影响房颤的发生率。ACEI以及ARB调节神经体液因素可预防心房纤维化并预防房颤。研究结果表明，他汀类药物可以减少神经激素的活性，当同时使用AT-1受体拮抗剂可以联合抗氧化、抗炎症及抗纤维化进程。在动物体内，他汀类药物可降低交感神经兴奋性减少房颤的发生率；并可以减少血管紧张素I受体的表达，提高ARB的功能。通过抑制AT1信号通路，他汀类药物可以造成心肌细胞对b肾上腺素能受体反应减弱，这一过程可能是通过减少Gg异戊烯化以及细胞内Ga过程所致。他汀类药物还可以通过Rac1介导机制抑制β肾上腺素能受体所介导的凋亡作用。

当前临床研究概况及存在问题
    目前针对他汀类药物预防房颤的临床研究很少，还没有大规模、随机、双盲的临床研究探讨这一问题。部分研究结果提示他汀类药物对于房颤有预防作用，特别是减少房颤复律后复发的作用。

     Advancent注册研究（前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研究）进行的亚组分析显示，在该研究筛选的25 268例注册登记的左心室收缩功能减退患者（平均年龄66岁，平均左室射血分数31%）中，71.8%患者有高脂血症，其中66.8%接受了调脂药物的治疗。结果显示，接受及未接受调脂药物治疗的高脂血症患者房颤发病率分别为25.1%及32.6%，提示调脂药物治疗可以显著降低患者的房颤发病率（P<0.001），并且其疗效与治疗前患者的血脂水平无关。多变量回归分析结果显示，校正了年龄、性别、糖尿病、心脏发病机制、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级及其他药物治疗如β受体阻滞剂、ACEI、ARB等因素后，调脂药物仍然可以降低左心室收缩功能障碍者的房颤的发生率（OR 0.69，95%CI 0.64~0.74），这种效应明显大于ACEI类（OR 0.85，95% CI 0.79~0.92）和β受体阻滞剂（OR 0.95，95% CI 0.88~1.02），调脂药物对左心室收缩功能障碍出现房颤风险的作用，是独立于降脂之外的效应。接受调脂治疗患者中，92%服用他汀类药物，98%服用他汀和（或）贝特类药物。

    Tieleman的研究发现他汀类药物能降低左房扩大和左室肥厚患者<