何奔 柴大军 上海交通大学仁济医院

无论在发达国家还是发展中国家，心血管疾病都是重要死因。在美国，因心血管疾病导致的死亡占总死亡的41.6%，其中22.8%与急性心肌梗死(AMI)有关。GIK（glucose-insulin-potassium）是最早用于缺血心肌保护的药物之一，但随着研究的不断深入和大规模临床研究数据的出现，GIK成为AMI治疗领域中最有争议的治疗方案之一。尽管相关的临床研究结论多样，但人们对GIK治疗急性心肌梗死的浓厚兴趣依然，其原因大致有以下几个方面：（1） 大量的缺血/再灌注动物模型研究结果证实了GIK具有显著的心肌保护作用；（2） 在特定人群进行的一些临床研究得到阳性结果；（3）GIK相对无毒副作用；（4） 最新的证据认为胰岛素——GIK的重要组成成分，具有抗炎、抗心肌细胞凋亡和改善心脏舒张功能的作用。GIK治疗真的能使AMI患者获益吗？随着对GIK研究的不断深入和临床研究数据的增加， GIK再次成为争论的焦点和研究的热点。

正方观点GIK治疗能够使AMI患者获益

GIK治疗使AMI患者获益的证据

早在20世纪60年代早期，著名的心电图学者Sodi-Pallares最早将GIK作为极化液用于稳定缺血心肌细胞膜的功能和恢复细胞内的钾离子浓度，发现GIK能够使异常的心电图尽早正常化，心电图变化是当时判断GIK治疗益处的重要手段。

Fath-Ordoubadi等对1966-1996年间完成的有关GIK治疗AMI的9项临床研究(共1932例患者，包括安慰剂对照和随机临床试验)进行了荟萃分析（图1），结果显示GIK治疗使患者的住院病死率从21%(安慰剂组972例患者中205例死亡)下降至16.1%(GIK治疗组956例患者中死亡154例)，死亡比例下降28%(P=0.004；OR 0.72；95%可信区间[CI]：0.57~0.90)，意味着每1000例AMI患者中有49例可以从GIK的治疗中得到挽救。说明GIK治疗在降低AMI患者的住院期间的死亡率方面发挥重要作用。ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Pilot 研究结果显示GIK治疗组心脏电机械分离的发生率下降，接受再灌注治疗的患者中GIK治疗组的病死率较对照组显著降低(5.2% vs. 15.2%)，这种获益持续1年时间。

Krljanac 等于2005年发表的研究结果认为在AMI患者中，GIK治疗1个月可以使患者心源性死亡、再梗死、室性心动过速、心室颤动和严重心力衰竭等心血管事件的发生率显著下降(治疗组10%比对照组32.5%，P=0.0043)，GIK治疗的获益持续时间同样为1年，且GIK可以改善患者的左室射血分数(LVEF)。DIGAMI(Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction) 研究结果显示在患有糖尿病的AMI患者中应用GIK治疗后再给予皮下注射胰岛素控制血糖，可以明显改善患者的长期预后。该研究先后在1995年和1997年发布了GIK治疗后随访1年和随访3.4年的结果，GIK治疗组的死亡率均较对照组显著降低。Yazici等针对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者完成的一项临床研究结果发现GIK治疗组的肌钙蛋白I的增高幅度较对照组明显下降。Van der Horst等在2005年完成的研究结果则证实了GIK治疗可以改善患者的左室收缩功能(GIK治疗组LVEF≤30%的发生率为12%，而对照组则为18%)。Bucciarelli-Ducci 等的研究结果同样证实了GIK可以显著改善AMI患者的左室重构和提高患者的LVEF。Chaudhuri 等的研究结果发现GIK可以显著降低患者血循环中的C反应蛋白(CRP)和淀粉样蛋白A的水平，使CK-MB峰值出现的早且绝对值下降。2006年发表的HI-5(Hyperglycemia Intensive Insulin Infusion in Infarction Study)研究结果证实了不含钾离子的胰岛素-葡萄糖混合液输注联合标准的治疗方案可以显著降低患者的心力衰竭发生率和再梗死发生率，尽管住院期间、随访3个月和6个月三个不同时间的死亡率同标准治疗组之间无差别。因此，从上述临床研究数据不难看出，GIK治疗不仅提高急性心肌梗死患者的心脏功能，而且能显著改善患者的临床预后。

GIK治疗能使AMI患者获益的机制

GIK是如何发挥心脏保护作用的呢？

其一，GIK显著降低AMI患者血循环中的游离脂肪酸(FFA)水平。FFA水平的升高可以促发氧化应激和炎症反应。Chaudhuri等的研究发现GIK治疗4小时后患者体内FFA的循环水平出现显著下降。尽管FFA在有氧条件下是心肌细胞的重要代谢底物，但在缺血缺氧状态下，FFA产生的毒性中间代谢产物增加，抑制心肌细胞对葡萄糖的酵解和利用。有实验发现缺血条件下心肌细胞糖酵解功能的增强可以减轻缺血对心肌产生的损害，FFA对心肌糖酵解功能的抑制势必对心肌产生毒害作用。FFA可以促进乳酸和氧自由基的生成，从而降低心肌的收缩功能、引起舒张功能异常和降低心律失常发生的阈值。Demircan等证实了GIK可以显著抑制接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)治疗的急性冠状动脉综合征患者心肌的氧化应激水平，因为在GIK治疗组，血中的超氧化物歧化酶、还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性均有显著降低。众所周知，肝素具有抗凝作用，但肝素可以激活脂蛋白酯酶的活性，促进FFA的生成，GIK的抗FFA作用使其在接受肝素治疗的AMI患者中发挥心肌保护作用，而后者在AMI治疗中常被用到。

其二，GIK中的胰岛素具有抗炎、抗氧化、抗栓、抗凋亡和降低血糖等心脏保护作用（图2）。在急性心肌梗死发生后，机体因核因子kB通路的激活及NADPH氧化酶的活化导致炎症因子(如ICAM-1、VCAM-1、MCP-1和CRP等)和活性阳离子(ROS)生成急剧增加，从而对心肌细胞和血管内皮细胞产生损害，加剧心肌细胞缺血缺氧，促进心肌细胞的凋亡。而胰岛素产生的上述保护作用则使GIK发挥心脏保护作用成为可能，也是GIK作用的重要机制。DIGAMI研究结果提示胰岛素在GIK治疗过程可能发挥重要作用。

其三，胰岛素-葡萄糖能够改善缺血心肌及缺血损伤心肌的收缩和舒张功能、促进冠状动脉舒张和减少无再流的发生。

反方观点GIK治疗不能使AMI患者获益

GIK治疗真的能使AMI患者获益吗？随着对GIK研究的不断深入和临床研究数据的增加，已经有越来越多的心血管专家对GIK的心脏保护作用提出质疑，甚至有人提出AMI患者根本无法从GIK治疗中获益。

GIK治疗不能使AMI患者获益的证据

尽管ECLA Pilot 研究结果提示AMI患者可能会从GIK的治疗中获益，但无论是高剂量GIK组还是低剂量GIK组，患者在住院期间的主要和次要临床事件的发生率同对照组均无显著差别。Pol GIK(Polish Glucose-Insulin-Potassium)研究入选了954例患者，结果显示低剂量GIK治疗组与对照组之间在心源性死亡等心脏事件的发生比例方面均无显著差异，出人意料的是GIK治疗还使患者的总死亡率增加。Van der Horst等在2003年公布的GIPS I研究(Glucose-Insulin-Potassium Study I) 结果虽证实了GIK治疗可以部分改善患者的心脏功能，但GIK治疗组与对照组在死亡率方面无差异，而且还增加心力衰竭患者的死亡率。该研究早期发现GIK可以降低无心衰患者的死亡率，但随着随访时间的延长，并未证实无心力衰竭的AMI患者可以从GIK治疗中获益。同年，该研究小组于2005年发布的另一项入选612例AMI患者的研究结果则显示在随访1年后，GIK治疗组和对照组在死亡率方面亦无差异。REVIVAL研究(the Reevaluation of the Intensified Venous Metabolic Support for Acute Infarct Size Limitation)通过99Tc心肌灌注断层显像检测GIK对缺血坏死心肌的保护作用，结果显示GIK治疗组和对照组的心肌的摄取指数及死亡率无显著差异，其中基线有糖尿病的AMI患者在GIK治疗后其心肌的摄取指数反而明显增加。GIPS II研究中共入选了889例未合并心力衰竭的AMI患者，GIK治疗组和对照组相比，各组间的30天死亡率、心肌坏死面积和CK水平均为显著差别。Bucciarelli-Ducci 等虽证实了GIK可以显著改善AMI患者的左室重构和提高患者的LVEF，但GIK治疗组和对照组间在PCI治疗术后获得TIMI3级血流的比例并无差别。虽然早期的DIGAMI研究证实了GIK治疗可以降低患者的死亡率，但在2005年发表的随访时间为2.1年的DIGAMI II 研究结果并未发现入选的AMI患者可以从GIK治疗中获得益处。在该研究中，将患者随机分为3组，分别为短期胰岛素-葡萄糖输注+长期胰岛素控制血糖治疗、短期胰岛素+葡萄糖输注+标准治疗方案控制血糖和常规治疗组。结果发现3组在总死亡率、再梗死和脑卒中的发生率方面均无显著差异。

2005年CREATE(The Clinical Trial of Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation)-ECLA研究结果的公布，几乎否定了GIK在AMI患者治疗中的作用，使人们更有理由对GIK的效应提出质疑。该研究是评价GIK对急性ST段抬高型心肌梗死患者死亡率影响作用的最大规模的随机临床研究，共入选20 201例症状发作12小时内的急性ST段抬高型心肌梗死患者，患者随机分为高剂量GIK(25%葡萄糖、50 U/L普通胰岛素和80 mEq/L K+)+常规治疗组或常规治疗组，GIK的输注时间为24小时。对于接受PCI治疗的患者，在PCI开始前输注持续24小时。结果显示随机分组后30天的主要终点事件(包括死亡、心脏骤停、心源性休克和再梗死)在两组间无明显差别，这一中性结果说明高剂量GIK治疗并未给患者带来明显的益处。本研究可信性强，因为入选的人群中死亡人数超过1900例，足以对高剂量GIK的轻微效应做出评价。OASIS-6(Organization for the Assessment for Strategies For Ischemic Syndrom-6)也因CREATE-ECLA阴性结果的公布而提前终止其GIK亚组。

任何一项荟萃分析结果的完整性和可信性都取决于入选临床研究质量。证实GIK有益的许多临床